干燥综合征的器官损伤 ——肺脏是常见并严重影响预后的合并症

尊敬的干燥综合征患者朋友:

? ? ? ?根据前几期的干燥专题讲座,我们从初识干燥综合征开始,逐步向大家介绍了如何正确认识干燥综合征,在接下来的专题讲座里,我们将分期向大家介绍不同器官损害的情况,希望能够帮助大家个体化地了解,更好地帮助大家掌握自己的病情,进一步更好地控制疾病。

? ? ? ?原发性干燥综合征是以外分泌腺受累为主要表现的系统性自身免疫疾病,尽管外分泌腺受累为主要的标志,腺体外的全身系统性受累可见于2/3的患者,肺脏因其富含血管及结缔组织而成为最常见的受累靶器官之一,其发生率因诊断手段的不同波动于9-75%。在已发表的人群最大的原发性干燥综合征患者(1,010)研究中发现,初次诊断干燥综合征时有肺脏受累表现的患者达11%,随访10年后肺脏受累比例上升至19%。然而,对无呼吸系统症状的pSS患者进行筛查发现,55%患者的肺泡灌洗液提示肺泡炎,肺功能异??筛叽?0%。这提示亚临床肺脏受累在pSS患者中非常常见。

? ? ? ?尽管肺脏受累在大部分pSS患者中比较温和稳定,但亦会出现病情急剧恶化。在一项对30名pSS患者肺功能随访的研究中发现肺脏受累逐年增加,并且TLCO等肺功能逐步恶化。最终22人随访至第10年,其中1名患者死于肺部并发症。另一项生存分析发现肺脏受累严重影响着患者的预后,5年生存率已降至84%,随访至15年时生存率不到20%??杉卧嗍芾凼莗SS患者的常见并且严重的合并症。

? ? ? ?干燥综合征患者肺脏受累类型繁多,并可在一名患者身上出现多种类型肺脏受累表现,部位以下叶受累为多。肺脏受累类型以线样影、磨玻璃影、网格样影及胸膜受累等为主。肺脏病理为诊断的金标准,但鉴于其为有创检查,多数人难以接受,临床应用不多。既往干燥综合征肺脏受累的诊断多依赖于胸片,但其敏感性较低,会耽误部分病人的早期诊断及早期干预。HRCT及肺功能为更敏感的诊断手段,我们认为该两个检查应做为干燥综合征患者的常规筛查手段,并可作为肺脏受累患者的病情监测和疗效评价的监测指标。

? ? ? ?目前针对干燥综合征的治疗侧重于使用局部用药改善口眼干症状,局部用药(人工泪液、人工唾液及催涎剂等)已被证明安全有效。使用激素及改善病情的抗风湿药物(DMARDs)治疗腺体外损害,目前研究显示糖皮质激素、环磷酰胺、羟氯喹等对改善肺脏受累情况有效,但应严密监测肝肾功能、血象、眼底及血糖等药物不良反应等,调整药物治疗方案。利妥昔单抗等生物制剂可做为难治性患者的挽救性治疗。

? ? ? ?鉴于每名患者对每种DMARDs药物的反应均不相同,应个体化用药,并且严密监测患者的病情变化和药物不良反应?;队⒐睦蠹叶ㄆ诰驼镉谖铱浦芏挛绲母稍锩耪?,让我们临床医生共同为您的健康护航。

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干燥综合征的器官损伤 ——肝脏受累

尊敬的干燥综合征患者朋友:

? ? ? ?如前所述,原发性干燥综合征是一种以口眼干燥为主要临床表现的系统性自身免疫病,肝脏亦为其主要的受累脏器之一。文献报道该病导致肝脏损伤的发生率为5-35%不等。目前,pSS所致的肝损伤逐渐受到重视。

? ? ? ?肝损伤的诊断标准:①丙氨酸转氨酶(ALT)>40U/L;②天冬氨酸转氨酶(AST)>40U/L;③总胆红素(TBIL)>18.8mol/L、直接胆红素(DBIL)>5.9mol/L;④碱性磷酸酶(AKP)>90U/L;⑤转肽酶(r-GT)>40U/L。以上五项中至少两项异常,并除外药物、感染、溶血、肌炎或肝胆肿瘤等因素。

? ? ? SS患者肝脏受累的发病机制尚不清楚,普遍认为是由淋巴细胞和浆细胞对肝汇管区的浸润,引起体液免疫和细胞免疫的异常,释放各种炎性介质造成组织炎症和破坏,可能与遗传、性别、病程、自身抗体、T细胞的功能和调节有关。自身免疫性肝损伤和干燥综合征的病理过程相似,分别是肝脏的导管上皮和唾液腺导管上皮的免疫炎症和淋巴细胞浸润。Abraham等的研究显示,两种疾病的起源均是于导管和上皮细胞不适当的表达II型HLA分子。而浸润肝脏导管和唾液腺上皮的淋巴均为CD4阳性T细胞。pSS患者过强的免疫炎症随着病程的延长逐渐导致肝脏的损伤。

? ? ? 我科总结了2004年1月-2008年2月我院明确诊断pSS的144例住院病例,分析其肝损伤的临床和实验室特点。149例pSS患者中17例患者出现肝脏损伤,占11.4%。肝损伤患者均为女性,平均年龄为54.9±13.5岁,平均病程为13.7±10.5年,其中10例诊断为自身免疫性肝炎,7例诊断为原发性胆汁淤积性肝硬化。

? ? ? ?SS患者的临床表现各异,17例肝脏受累患者中8例以肝脏相关疾患首诊,可表现为黄疸、恶心纳差、腹胀、肝区不适、腹水、上消化道出血、肝脾大等非特异症状,而口眼干燥和腮腺肿大表现不明显,也极少同时伴有关节炎、双下肢紫癜等症状。干燥综合征很可能通过某种机制如M2型线粒体抗体等,造成肝脏的特异性损伤。临床研究显示,14-18%PBC和AIH患者合并类风湿关节炎及干燥综合征等自身免疫病,本研究中17例肝损伤患者中在诊断之前均出现了肝脏酶学的改变,临床应重视原因不明的转氨酶升高患者,进行免疫性疾病和免疫性肝病的诊断和鉴别。

? ? ? 排除了药物、肝炎病毒和普通感染的影响后研究发现,患者病程越长,并发肝损伤的几率越大,血清高球蛋白水平也是肝脏自身免疫性损伤的独立危险因素。因此,及时的对pSS进行早期诊断和早期治疗,应用免疫抑制剂改善患者过高的免疫球蛋白,纠正B细胞的亢进可能对预防肝损伤有一定的指导意义。

? ? ? 此外,我们比较了合并肝损伤和无肝损伤患者血清异常情况,显示M2型线粒体抗体IgG、高球蛋白血症及IgG、IgM的升高在有肝损伤患者明显高于无肝损伤患者,这种免疫异常与肝损伤似乎是平行的,提示了免疫干预治疗对于减少肝脏并发症的意义。M2型线粒体抗体在有肝脏损伤组也明显增多,显示该抗体不仅是血清标志性抗体,而且对疾病的进展有一定的预测功能。国外对于M2型线粒体抗体阳性患者的5年的随访研究显示,M2线粒体抗体阳性的患者会逐步出现自身免疫性肝损伤,但是否为其致病因素之一尚需进一步研究。

? ? ? 熊去氧胆酸通过刺激受损的肝细胞分泌胆汁酸和竞争性抑制回肠对内源性疏水性胆汁酸盐的吸收,从而使熊去氧胆酸成为血清和胆汁中的主要胆汁酸,通过竞争性取代细胞膜和细胞器上的毒性胆汁酸分子,阻止毒性胆汁酸对肝细胞和胆管细胞的直接损害,并通过与膜非极性结构域结合,维持膜极性的稳定和组织疏水性胆汁酸对膜的损害。尽管熊去氧胆酸是目前治疗PBC的首选药,但大多数学者认为其对早期PBC疗效好,对晚期疗效差。当TBIL大于34.2mol/L时,可选用糖皮质激素和/或免疫抑制剂改善病情。我科对16例干燥综合征合并肝损的患者维持应用熊去氧胆酸,已应用1-4年,肝脏的酶学异?;镜靡跃勒?,临床症状也得到很大的改善。因此熊去氧胆酸对自身免疫性肝病的治疗是有效的,该药还需继续扩大临床应用和随访患者以明确。

干燥综合征的器官损伤 ——关注患者血液系统损害

尊敬的干燥综合征患者朋友:

? ? ? ?前几期的干燥专题讲座,我们对干燥综合征的眼、肺脏、肝脏等器官损伤进行了介绍。本期将继续器官损伤的话题,我们来谈一谈干燥综合征的血液系统损害。

? ? ? ?成人的血液系统包括了骨髓、淋巴结、脾脏等器管,以及随血液分布到全身的血细胞,主要为白细胞、红细胞和血小板。正常情况下,骨髓制造充足的白细胞、红细胞和血小板,各自发挥抗感染、运送氧和止血等重要的生理功能。静脉血中白细胞的正常值为(4-10)×109/L;红细胞中血色素的正常值男性为120-160g/L,女性为110-150g/L;血小板的正常值为(100-300)×109/L。

? ? ? ?干燥综合征患者可以出现白细胞减少、贫血、血小板减少等各种血液系统损害的表现,多数患者为轻症且可能没有任何症状,但偶尔有严重血小板减少导致出血的病例。因此,干燥综合征患者应定期监测血常规,以及时发现问题并及时治疗。

白细胞减少症

? ? ? ?文献报道,10-30%的干燥综合征患者可以出现白细胞减少。有研究显示,伴白细胞减少,特别是CD4+?T淋巴细胞减少的原发性干燥综合征患者抗SSA和抗SSB抗体阳性率高于白细胞正?;颊?,提示上述抗体可能与干燥综合征白细胞减少有关,具体机制可能与这些自身抗体和白细胞表面结合,导致白细胞的破坏有关。

贫血

? ? ? 约四分之一的干燥综合征患者存在慢性贫血,且多为轻度,大部分患者为正细胞正色素性贫血。除疾病本身所致贫血外,少数干燥综合征患者还可合并自身免疫性溶血性贫血、再障、恶性贫血、骨髓增生异常综合征等,也是引起贫血的原因。

血小板减少症

? ? ? ?国内外报道干燥综合征合并血小板减少者约为6-13%,大部分为轻度,但少数患者可以出现严重的血小板减少导致出血表现。有文献显示,与血小板正常的患者相比,伴血小板减少的干燥综合征患者更易出现皮疹,抗SSB抗体、抗核抗体和类风湿因子等抗体的滴度和阳性率更高?;颊哐“寮跎僦饕狟细胞活跃产生大量抗血小板抗体有关,此外,部分合并自身免疫性肝硬化脾大脾功能亢进患者也可出现血小板的消耗性减少。

淋巴增殖性疾病

? ? ? ?干燥综合征患者需要警惕的还有发生淋巴瘤的可能性。研究报道,干燥综合征合并淋巴瘤的比例高于普通人群。但国内的观察表明,我国干燥综合征患者合并淋巴瘤的发病率低于国外。当患者出现腮腺、脾脏、淋巴结的持续肿大或肺部浸润表现,并且化验检查出现单克隆免疫球蛋白、冷球蛋白、新发白细胞减少和贫血或原有的抗SSA、抗SSB等特异性抗体转阴时,须警惕淋巴瘤的出现。

? ? ? ?针对干燥综合征血液系统损害的治疗,轻症者首先可考虑对症治疗,如口服利可君、升白胺、氨肽素等。重症患者需给予激素及免疫抑制剂。对于重度血小板减少者可予激素冲击及大剂量免疫球蛋白静点?;锋咚氐让庖咭种萍炼杂诩跎偌に刈苡昧?,避免复发具有重要意义,但应定期监测血象、肝肾功能等药物不良反应,门诊随诊调整治疗方案。利妥昔单抗等生物制剂可做为重度血小板减少的挽救性治疗。

? ? ? ?总之,血液系统受累在干燥综合征患者中并不少见,门诊的定期监测对于早期发现和早期治疗十分重要。

别让干燥使你丢盔弃“甲” ——干燥综合征与甲状腺疾病

尊敬的干燥综合征患者朋友:

? ? ? 在这一期的干燥小贴士中,我们将继续向大家介绍与干燥综合征有关的疾病——甲状腺疾病。

? ? ? 如前所述,原发性干燥综合征是一种以口眼干燥为主要临床表现的系统性自身免疫病。关于在干燥患者中发现的甲状腺损害,目前尚不能明确是属于干燥的全身受累,还是独立的一种疾病。但是,在干燥患者中甲状腺疾病的发生率,确实要远远地高于正常人群。因而,对于广大的患者朋友们,了解干燥与甲状腺疾病之间的联系,注意自己的身体状况,定期复查,出现不适时及时就医,是非常重要的。

Q:甲状腺疾病与干燥综合征之前存在着什么样的关系?得了干燥综合征后容易出现甲状腺的问题吗?

A:虽然甲状腺损害目前还不能明确地说是属于干燥的系统损伤,但干燥的患者确实更容易发生甲状腺的相关疾病。我们都知道唾液腺、下颌下腺等外分泌腺体是干燥综合征主要损害的腺体,而甲状腺与这些腺体在组织与功能上都有相近之处,它们都很容易受到免疫损伤。有学者的研究发现,甲状腺与外分泌腺有着相同的致病抗原,能发生相同的免疫反应,另外,遗传学的研究还发现这两种疾病有着相同的遗传学倾向。因而,不得不说,甲状腺疾病与干燥之前可能存在着千丝万缕的联系。

? ? ? ?流行病学的调查发现,在干燥人群中,大约有10-15%的患者存在有临床上的甲状腺功能减退,更多的患者则有亚临床甲状腺功能减退(即没有临床症状,但甲状腺功能的检查存在异常)。干燥患者中最常见的甲状腺疾病是自身免疫性甲状腺炎,相对于对照人群,干燥患者患自身免疫性甲状腺炎的发生率是别人的9倍。一项对干燥患者的随访研究中,在随访的10年内,甲状腺功能减退症是干燥患者中发生率最高的免疫性疾病。从而我们可以认为,干燥患者中发生甲状腺疾病的风险是要高于普通人的,应当引起广大患者朋友的重视。

Q:我是一名干燥综合征患者,我要如何知道自己是否得了与甲状腺有关的疾???

A:与甲状腺有关的疾病,如果按甲状腺的功能状态来划分,包括有临床和亚临床的甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症;其中,临床型是指患者已经产生了相应的症状,并且化验指标发生异常;亚临床型则是指患者并未出现不适症状,而甲状腺的功能检查出现异常。在干燥患者中,最常见的甲状腺疾病是与免疫有关的甲状腺疾病,如桥本氏甲状腺炎,主要表现为甲状腺功能减退,亚临床型比临床型更为常见。因而,对于干燥患者来说,应时刻注意自己是否存在有桥本氏甲状腺炎或甲状腺功能减退相应的症状。

? ? ? 这些症状包括:甲状腺弥漫性肿大、疲乏、嗜睡、记忆力减退、注意力不集中、畏寒、表情淡漠、反应迟钝、心动过缓、厌食、腹胀、便秘、头发干燥脱落等等。若您在近期内出现以上的改变,请及时咨询您的医师,以便明确是否需要进行下一步的检查与治疗。

? ? ? 另外,由于更多甲状腺受累的病人不出现临床症状,而仅表现为化验结果的异常,因而对于干燥患者来说,定期进行甲状腺功能的筛查是必要的,有助于早期发现甲状腺的损害。

此外,还有研究发现,在干燥的患者中,类风湿因子和抗SSA抗体高滴度阳性的患者,更容易发生甲状腺的异常。所以这部分的干燥患者,也要注意自己的甲状腺功能,定期检查。

Q:对于干燥患者来说,甲状腺疾病的发生应该怎么预防?一旦发生甲状腺疾病,应该如何治疗?

A: 对于干燥合并甲状腺的疾病,因为主要是由自身免疫因素导致的,目前尚没有发现很好的预防方法。对于干燥患者而言,最重要的是积极治疗干燥综合征,注意自己的各种症状,定期复查,如果出现不适,应及时就医。

? ? ? ?如果出现了甲状腺的异常,应在继续治疗干燥综合征的同时,加上对于甲状腺的相应治疗。如对于甲状腺功能减退的患者,可能需要甲状腺激素的替代治疗;对于甲状腺肿大的患者,若无明显压迫症状,可继续观察;若压迫症状明显,则可考虑应用甲状腺素钠减轻甲状腺肿等等。对此,您的医师将根据您的个人情况,给出个体化的治疗方案。

? ? ? ?通过本期的内容,希望广大的患者朋友能对干燥合并甲状腺疾病有一个初步的认识,在日常的生活中,关注自己的甲状腺健康,注意自身的症状,把握身体告诉您的每一个信号,当出现相关的表现时,请及时来医院就诊,获得专业的意见。

? ? ? ?最后,祝每一位患者在与干燥做斗争的漫漫长路上,身体健康,生活顺利!

干燥综合征 ——关注遗传和妊娠

尊敬的干燥综合征患者朋友:

? ? ? ?前几期的干燥专题讲座,我们对干燥综合征的口腔及肺脏、肝脏、血液系统受累等器官损伤进行了介绍。但是最近在干燥门诊和病房工作中,不断地有病人问起我这样两个问题。年纪大一点的干燥综合征患者朋友常问及:“这个病会不会遗传给我的小孩”;年轻的患者常问我们风湿科大夫“我们能像正常人一样怀孕生小孩吗?”突然被问起的时候,我也不知如何做答,但是我想我们还是应该比较客观的来从各个方面来看待这件事情比较好,这样我们就可以怀着一种平常心来面对这件事情,从容而正确的做出应对。

? ? ? ?国内外对干燥综合征等免疫病的遗传或基因研究是目前的热点。研究发现与年龄、性别相匹配的正常人群相比,干燥综合征病人的家庭成员患干燥综合征及血清学自身免疫异常的发生率较高。文献报道干燥综合征与HLA-B8 ,-DR3 ,-DW52相关,但这种相关性可因种族不同而异。用序列特异性寡核苷酸探针检测及序列分析,显示大部分以色列和希腊病人具有DRB1*1101或DRB1*1104,它们与DRB1*0301、DQA1*0501呈连锁不平衡。美国的病人,不论是白人和黑人DRB1*0201、DQA1*0501的频率都增高。因此不分种族,大部分病人都携带DQA1*0501等位基因,提示在某些人的原发性干燥综合征中它可能是一个决定促发因素。

? ? ? ?近5年来,随着基因芯片等新技术的出现,使此方面的研究不断得以深入。美国Cobb教授等13个研究中心对576例SS患者采用基因芯片技术、进行了288个候选基因单核苷酸多态性(SNP)的检测,发现HLA—DPBl与SS显著相关、而与SLE无关;而BLK基因多态性则与二者同时相关。法国Richard等研究报告了干扰素调节因子5(IRF.5)与SS的易感性相关,进一步证实IRF.5的启动子中CGGGG插入/删除的基因多态性与SS的发生密切相关。澳大利亚Lester等发现SS无HLA.DR3易感J基因的患者中,存在离子通道受体P2x7 A1405G SNP,且对Ro/La的自身免疫反应增强。总之,SS与SLE、RA等其他自身免疫性疾病一样,均存在多基因易感性的特点。

? ? ? ? 临床上还发现某些HLA基因与干燥综合征自身抗体的产生和病情严重程度有相关性。如具有HLA-DQ抗原?的干燥综合征患者多具有高滴度的抗SSA、抗SSB抗体,且临床相对症状较重。

? ? ? ?但是国内对干燥综合征的遗传研究相对较少,可能因为我们的医疗体制相对不完善,不能正确的纳入所有干燥综合征人群及其家属的全部资料并进行随诊,所以缺少有效的研究样本。但是我们也发现个别患者家庭成员中有患有系统性红斑狼疮或类风湿关节炎的,但是相对较少,国内也仅有一例病例报道称三姐妹同患干燥综合征。

? ? ? ?至于干燥综合征会不会遗传给下一代,目前还没有肯定的依据来进行筛选,但是和许多资深免疫病一样,多数学者认为干燥综合征是由遗传基因、环境因素、性激素等多种因素共同导致的,这些因素相互作用,最终导致该病的发生。

? ? ? ?对于年轻的干燥综合征患者,如何正确面对妊娠呢?我们风湿科大夫普遍认为女性原发性干燥综合征患者的生育能力与正常女性基本相同。但是妊娠患者的胎盘可作为靶器官而受到免疫损害,造成胎盘功能障碍,从而对妊娠产生影响。另外,干燥综合征患者伴有系统性红斑狼疮时,若无正规的治疗和检测,其自然流产率和早产率显著增加。

? ? ? ?由于干燥综合征患者体内多有各种自身抗体,如抗干燥综合征-A 和(或) 抗干燥综合征-B 抗体,这两种抗体被证明是先天性心脏传导阻滞、新生儿狼疮综合征、新生儿血色病的致病因素。而抗干燥综合征-A 和(或) 抗干燥综合征-B 抗体阳性患者妊娠易导致房室传导阻滞。因此,应在疾病稳定期,免疫球蛋白不高,且自身抗体较低滴度时进行妊娠,在妊娠过程还要密切监测各种指标、胎儿的生长情况和胎心的正常波动。若在妊娠中监测发现胎儿出现心率减慢,在除外胎儿缺氧等产科情况后提示可能出现房室传导阻滞,千万不要慌张,应尽快到医院,在风湿科和妇产科大夫的共同护理下,使用地塞米松治疗。

? ? ? ?总之,只要通过正规的治疗,这些不良的预后都是可以避免的。