干燥综合征是慢性顽疾,不可不治

? ? ? 目前,国内外医师对干燥综合征是否需要治疗以及如何治疗认识不一。治疗上的误区主要是认为该病无法治疗或无需治疗。由于长期坐待病情的变化,致使不少患者的病情日趋严重,最终出现肺间质纤维化、高球蛋白血症、全血细胞减低,以及肝、肾功能受损等。

? ? ? 由于干燥综合征系统受累的病变,病理基础是B细胞功能亢进及由此而致的抗体产生过多等免疫异常,进而引起淋巴细胞浸润分泌腺体,肺脏和肝脏的损伤,甚至发生淋巴瘤。因此,在治疗上除对症治疗外,重症患者及有脏器受损的患者的治疗的关键在于抑制过度异常的免疫反应,并应遵循个体化用药原则。

? ? ? 患者应该在医生的指导下,根据自己的病情选择免疫抑制剂进行“治本”治疗。在干燥综合征的长期慢性治疗中,首先需要针对口眼干燥对症治疗,如玻璃酸钠眼液滴眼治疗,不仅能缓解眼部的不适,同时预防了干燥性角结膜炎等危害。值得注意的是,多数干燥综合征的患者不一定需要应用激素治疗,但是应该根据不同患者的病情进行治疗和干预。

? ? ? 主要治疗包括:(1)对轻症患者,即口眼干燥的症状轻微,

? ? ? 无腺体外器官受累,血清抗体及免疫球蛋白正?;蚪銮岫壬哒?,可选用羟氯喹、白芍总苷及其他温和的植物药治疗。(2)对于有脏器受累等系统损伤的中重度患者应给予硫唑嘌呤,环孢素,来氟密特等,严重内脏受累者可考虑使用环磷酰胺,以及早期控制患者的B细胞功能亢进状态。(3)强调激素正规应用:对症状明显的患者可给予小剂量激素,及时减量则不会带来明显不良反应。需要强调的是在应用激素的患者应加用适量的免疫抑制剂,盲目认为一律不用激素反而会延误病情。(4)对症及其他治疗:应强调针对干燥综合征患者应强调针对干燥综合征患者口干、眼干的局部治疗,这些措施对缓解症状,减少并发症有重要意义。对血清中有广谱或高滴度自身抗体且对内科治疗反应不佳者,可考虑行免疫吸附机血浆置换治疗,但必须严格掌握适应证,避免该方法的滥用。

? ? ? 部分中草药对本病可能有一定的缓解口眼干燥或关节疼痛等症状的作用,但免疫抑制作用不明确,盲目使用有害无益。而且,中草药也有一定的副作用,应用过程中应注意监测有无肝脏、肾脏及性腺的损伤。

专题讲座十四 战胜干燥 ——治疗方案及药物

? ? ??干燥综合征的治疗分三个方面:

? ? ? 第一、替代疗法。

主要适用于口腔、眼部、鼻腔、皮肤、阴道的干燥症状。

如皮肤干燥的患者在洗澡后不要把身体完全擦干,轻轻吸干身上的水分,保持皮肤一定的湿度,然后再涂上一层保湿剂。

? ? ? 第二、促进内源性分泌,适用于口干燥症。

? ? ? 第三、系统治疗。

适用于疾病出现系统损伤,如:肾脏、肝脏和肺部病变、

血管炎、假性淋巴瘤等。而出现明显高球蛋白血症的患者,是否需要系统的全身治疗,目前存在较大争议。

? ? ?? 眼干燥症的治疗原则是什么?

? ? ? ?医疗上通常使用人工泪液滴眼,以缓解眼干症状,?;ぱ劢崮ず徒悄げ皇芩鹕?。

常用的人工泪液有以下几种类型:

? ? ? ?①含有聚乙烯醇或甲基纤维素的标准人工泪液。

? ? ? ?②不含防腐剂的人工泪液。

? ? ? ?③含0.1%的右旋糖酐或1%的羟甲基纤维素的人工泪液,具有较高的粘稠性,这种制剂在症状加重时有显著效果,但可能引起某种程度的视物模糊。

? ? ? ?④润滑药膏和羟丙基纤维素嵌入物,特点是有效时间长,但会留下残余物,引起视物模糊,通常在夜间睡前使用。

? ? ? ⑤血清制品。比如小牛血清提取物,酸碱度与泪液相同,含有离子成分,比如钙离子,磷离子等,同时起到润滑作用,副作用较少。

? ? ? 口干燥症的治疗原则是什么?

? ? ? ①牙齿护理,定期口腔科检查。

? ? ? ②使用含氟的牙膏。

? ? ? ③不建议将含糖的食物滞留在口腔中太长时间。

? ? ? ④经常咀嚼口香糖会刺激唾液分泌,建议使用无糖口香糖。

? ? ? ⑤可以服用刺激腺体分泌的药物,如环戊硫酮等,使唾液分泌增加,以减轻口干症状。

? ? ? ⑥使用保持口腔湿润的制剂,如百澳素系列保健。

? ? ?? 系统治疗的药物主要有哪些?

? ? ? ?主要包括:抗疟药(羟氯喹),糖皮质激素和免疫抑制剂。根据受累的系统不同,使用药物的种类、剂量和疗程均有较大差异。

? ? ? ?此外,部分中草药对本病可能有一定的缓解口眼干燥或关节疼痛等症状的作用,但免疫抑制作用不明确,盲目使用有害无益。而且,中草药也有一定的副作用,应用过程中应注意监测有无肝脏、肾脏及性腺的损伤。

? ? ? ?干燥综合征可否完全缓解?

? ? ? ?干燥综合征患者如能进行早期诊断,针对有无脏器受累制订正规的系统的治疗方案,正确使用糖皮质激素和免疫抑制剂,绝大多数患者可以完全缓解。

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如何正确应用免疫抑制剂

亲爱的朋友:

? ? ? 我们知道,多数干燥综合征的患者不一定需要应用激素和免疫抑制剂治疗,但是应该根据患者的病情特点进行相应的治疗。

在前几期,我们陆续讲到了如何针对不同的情况进行药物治疗,总结干燥综合征的主要治疗如下:(1)轻症患者,即口眼干燥的症状轻微,无腺体外器官受累,血清抗体及免疫球蛋白正?;蚪銮岫壬哒?,可选用羟氯喹、白芍总苷及其他温和的植物药治疗。(2)中重度脏器受累的患者应给予免疫抑制剂如硫唑嘌呤,环孢素,来氟米特等;严重内脏受累者可考虑使用环磷酰胺以及生物制剂早期控制病情。(3)重视激素正规应用:对症状明显的患者可给予小剂量激素,只要及时减量,激素的不良反应会明显减少。需要强调的是应用激素的患者应加用适量的免疫抑制剂,盲目抗拒使用激素反而会延误病情。(4)对症及其他治疗:口干、眼干的局部治疗能缓解症状,减少并发症。

? ? ? ?但是在门诊和病房,不断有很多患者朋友问到关于药物的作用和副作用等这样那样的问题,在这一期里,我将简单给大家介绍一下干燥综合征常用的几种药物。

? ? ? ? 1、麦考酚吗乙酯(mycophenolatemofetil,MMF)

? ? ? ?这通常是被认为是传统的免疫抑制剂里最贵但副作用也相对较小的一种。MMF通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶,干扰鸟嘌呤核苷酸从头合成途径,对T和B淋巴细胞有高度选择性及免疫抑制作用,多用于器官移植。在风湿病方面主要用于系统性红斑狼疮及狼疮肾炎的治疗。在干燥综合征中通常用于其它免疫抑制剂效果不好或者不能耐受的患者。由于它对B细胞的免疫抑制作用,很多临床资料显示,MMF能降低免疫球蛋白和多种自身抗体。但是治疗风湿病时,它不列在医保报销药物范围内,我们现在不把它做为首选治疗。

? ? ? ?MMF常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛。少见的有

? ? ? ?白细胞减少、贫血、肝酶异常及增加感染机会。该药物对动物有致畸作用,妊娠患者禁用。?

? ? ? ?2、环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)

? ? ? 应该有很多有肺间质病变的患者和腮腺肿大的患者都用过或听说过这种药物。

? ? ? CTX是一种细胞周期非特异性烷化剂,为细胞毒性免疫抑制剂,其活性代谢产物可与细胞成分中的功能基发生烷化作用,影响DNA的结构与功能,最后导致细胞死亡。CTX具有细胞毒、免疫抑制和抗炎作用,与其他细胞毒药物相比,其免疫抑制作用强而持久,而抗炎作用相对较弱。CTX多用于治疗多种系统损害,包括肺间质病变、各种血管炎等,常根据病人的病情来调整用量。

? ? ? ?CTX主要不良反应见下:

? ? (1)胃肠道反应:主要表现为恶心、呕吐和厌食等,多发生在用药后6~18h,与剂量正相关。

? ? (2)骨髓抑制:引起白细胞或血小板减少、贫血及全血细胞减少。白细胞减少最常见,发生率与剂量相关,一般出现在用药后7-10d。

? ? (3)泌尿生殖系统:可发生出血性膀胱炎(9%-17%)、膀胱肿瘤、膀胱纤维化、精子减少、闭经、卵巢纤维化或畸胎。

? ? (4)感染:以肺炎和带状疱疹多见,其他少见的有感染性关节炎和败血症。另外,也有病例报道显示,长期应用CTX可能出现淋巴瘤、皮肤肿瘤和膀胱肿瘤。

? ? (5)其他不良反应还有脱发、皮疹、皮肤色素沉着、乏力及倦怠。大剂量冲击时,极少数病人可引起心包积液、心肌损伤、心肺功能不全、关节痛和一过性滑膜炎。

? ? ? ?鉴于上述不良反应,在应用CTX前,医生常常建议患者查血尿常规及肝功能情况来评价是否耐受此次治疗。并建议患者在应用当天多饮水促进CTX排泄以减少对膀胱的影响。

? ? ? ? 3、硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza)

? ? ? ? Aza是一种嘌呤类似物,细胞周期特异性抗代谢药,对淋巴和单核细胞的增殖、抗体的产生、自然杀伤细胞的活性及细胞和体液免疫反应均有抑制作用。Aza经肠道吸收迅速而完全,服药后1h血药浓度达高峰,血浆半衰期约3~4h。主要在肝脏和红细胞内在谷胱甘肽作用下转化为有活性的6-巯基嘌呤起作用,经肾脏排泄。目前也常用于有肺脏病变的患者,而且常作为CTX的序贯治疗。

? ? ? ? ?Aza的不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛、口腔溃疡、骨髓抑制包括白细胞或血小板减少及贫血;其他可见皮疹、肝酶或血尿酸升高、脱发、周围神经炎、蛋白尿及继发感染等;严重的超敏反应少见但严重,包括发热、寒战、急性间质性肾炎、肝炎等。

? ? ? ? ?4、环孢素A?(Cyclosporin A,CsA)

? ? ? ? ?CsA是从真菌中获得的亲脂性环形多肽,是一种很强的非细胞毒免疫抑制剂,已成功用于器官移植、骨髓移植及多种自身免疫性疾病。CsA选择性作用于细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫,抑制T细胞激活及IL-2及其他细胞因子的释放,但对造血干细胞无抑制作用。该品溶于脂肪,其结晶粉末在胃肠道几乎不被吸收,目前多为微乳化制剂??诜章也煌耆?,生物利用度为20%~50%,半衰期为10~27h,大部分药物经肝代谢、胆汁排泄。肾功能不全不影响CsA排泄,但因其肾毒性,肾功能不全的患者应避免使用。由于它无骨髓抑制作用,多用于有血小板减少或其他血相降低的患者。

? ? ? ? ?CsA的不良反应与剂量相关,优点是对骨髓无抑制作用。

? ? ? ?(1)常见不良反应:食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、多毛、齿龈增生、震颤及感觉异常等,多数轻微,一般不影响治疗。

? ? ? ?(2)肾脏毒性:是CsA常见和最严重的不良反应。在治疗的最初几周可出现血肌酐和尿素氮增高,故在治疗前应检查血肌酐、尿常规及24小时肌酐清除率,作为用药的参考。治疗中定期监测肾功能。非甾类抗炎药因抑制前列腺素合成、减少肾血流量,与CsA合用时其剂量应减少。

? ? ? ? (3)高血压:20%的患者发生高血压,通常为轻中度,减量或加用降压药物后高血压可得到改善。

? ? ? ? (4)其他少见不良反应有肝损伤、过敏、胰腺炎、白细胞减少、皮疹、水肿及继发感染。动物试验有致癌危险性。

? ? ? ? ? 5、来氟米特(Leflunomide,LEF)

? ? ? ? ?LEF是人工合成的小分子异噁唑衍生物。

? ? ? ? LEF通过其活性代谢产物A77 1726抑制二氢乳清酸脱氢酶活性,抑制嘧啶的从头合成途径,从而抑制T、B细胞增殖和抗体的合成;抑制NF?KB的活化,下调多种炎性因子包括IL-1、TNF等;抑制金属蛋白酶的表达,延缓骨质破坏。

? ? ? ? LEF口服后在肝细胞内迅速转化为活性代谢产物A77 1726及其他微量代谢物。6-7h血药浓度达高峰,99%与血浆蛋白结合。由于肠肝循环,其半衰期长达15-18d,活性炭或消胆胺可促进排泄。体内分布广泛,但以肝、肾和皮肤组织内浓度最高,脑组织中含量低。A77 1726经双通道排泄,服药最初96h主要经肾从尿排泄,以后以粪便排泄为主。

? ? ? ? LEF最早应用于类风湿关节炎的患者,2008年临床研究显示其对干燥综合征有很好的治疗作用,可以改善症状、降低免疫球蛋白。

? ? ? ? LEF不良反应发生率与剂量相关。常规剂量可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、口腔溃疡、脱发、皮疹及肝酶升高,偶见白细胞或血小板降低。动物试验发现LEF有致畸作用,妊娠或计划妊娠的妇女禁用。

? ? ? ? 6、甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)

? ? ? ? MTX(Methotrexate,MTX)是细胞周期特异性免疫抑制剂,它竞争性与二氢叶酸还原酶结合,并阻止二氢叶酸向活性四氢叶酸转化,引起细胞内叶酸缺乏,干扰DNA合成,从而抑制淋巴细胞增殖。

? ? ? ? MTX治疗关节炎的机制未明。它一方面有免疫抑制作用,降低免疫球蛋白,抑制IgM型及IgA型类风湿因子(RF)的产生,抑制CD3+、CD4+及HLA-DR4+T细胞的增殖及其在滑膜内的浸润;另一方面通过抑制5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸转移酶下调炎症因子,如TNF、IL-2、IL-8及干扰素-γ的分泌,抑制中性粒细胞对内皮细胞的黏附及在炎症部位的聚积而发挥抗炎作用。

? ? ? ? MTX口服吸收良好,生物利用度约为70%-90%,且与食物同服不影响其生物利用度,但存在个体差异。1h血药浓度达高峰,半衰期为7-10h,4h后关节滑液的浓度与血浆相同。皮下和肌肉注射后2h血药浓度达高峰。如果口服效果不佳,可肌肉、皮下或静脉使用。吸收后广泛分布于绝大部分组织,在肾、肝、胆囊、皮肤及红细胞中浓度高,但很难通过血脑屏障,仅1%-10%进入脑脊液。该品在肝脏代谢,主要以原型从肾小球滤过及近端肾小管排泄,肾功能不全时药物半衰期延长,毒性增加。

? ? ? ? MTX多用于类风湿关节炎的治疗,其对关节病变的改善作用最佳,也用于干燥综合征存在关节炎的患者。不仅能有效改善关节肿痛,还能改善皮肤损害如双下肢紫癜样皮疹。然而,MTX并不像我们想象的那样只用于治疗类风湿关节炎,还可用于治疗肠病性关节炎、强直性脊柱炎、成人Still病、皮肌炎、系统性红斑狼疮及轻症Wegener’s肉芽肿等疾病。

? ? ? ?小剂量MTX治疗相对安全,严重不良反应少见,但在治疗中应注意监测。其不良反应可发生在整个治疗过程中,但最初的6个月内常见。

? ? ? ?最常见的不良反应为胃肠道反应。包括恶心、呕吐、厌食、口腔溃疡、腹泻及体重下降。上述反应大都比较轻微,MTX减量或增加小剂量叶酸后可减轻。肝酶升高是MTX最常见的生化异常,肝酶通常比正常值高1-4倍,停药或减量1-3周可恢复正常。肝纤维化或肝硬化很罕见。

? ? ? ?血液系统不良反应:1%-5%患者出现白细胞减少,亦可出现血小板减少、巨细胞性贫血,肾功能不全者更易出现。白细胞<3×109/L或血小板<50×109/L,应禁用或停用MTX。

? ? ? ?约2%-5%接受MTX治疗的患者出现肺间质病变,两者之间的关系还不清楚。因此,有肺间质纤维化的患者不用MTX。MTX还可引起脱发、头痛、眩晕、闭经及精子减少等。

? ? ? ?亲爱的患者朋友们,说了这么多并不是危言耸听,而是想告诉你们,其实干燥综合征并不可怕,也不是不治之症。只要在医生的指导和您的配合下,通过科学的方法进行治疗就可以达到长期缓解,预防或延缓全身其它器官的受累,防止并发症。

干燥综合征患者能停药吗? ——致干燥综合征患者的一封信

尊敬的干燥综合征患者朋友:

? ? ? 首先特别感谢您长期在我们的干燥综合征门诊随诊,您的这种做法是非常的有必要的。我刚刚收入院了一名中年女性干燥综合征患者,患者2007年在我院明确诊断,入院检查发现干燥综合征损害肾脏导致肾小管酸中毒、低钾血症,经过激素和羟氯喹的治疗后,口干明显改善,治疗大概两年症状完全缓解,于是停用全部药物,也未到专科门诊继续定期复查。2周前患者全身肌肉关节疼痛,为进一步诊治收入院。这位患者朋友当年诊断和治疗的非常及时,那么病情为什么会复发呢?她究竟对干燥综合征的认识有哪些误区呢?患者特别真诚的和我讲:“古语说‘是药三分毒’,我不想老吃药,我觉得病好了就停药了?!?她究竟对干燥综合征的认识有哪些误区呢?

? ? ? ?下面我们先简单的了解一下干燥综合征这个疾病,正如您已经了解到的,干燥综合征是慢性疾病,主要侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体,导致出现口干、眼干等症状。此外,更重要的是部分干燥综合征侵犯肺部、肝脏、血液系统、肾脏等多个内脏器官,导致系统性损害?;颊叽嬖谧抛陨砻庖咭斐?,个体差异非常大。对于轻型的患者我们往往给予眼药、刺激唾液分泌的药物等一些对症治疗措施。另对于已经损害到肺部、肝脏、肾脏等内脏器官的病情较重的患者我们往往会给予糖皮质激素及免疫抑制剂的治疗。目前为止,干燥综合征的患者还无法根治,但是经过正规、个体化的治疗部分患者可以病情得到控制并长期完全缓解。

? ? ? ?在治疗的过程中,要求患者定期随诊复查,一方面了解血液中自身免疫异常的程度及治疗过程中的变化,一方面了解有无发生内脏器官的损害,内脏损害有无改善或者加重。需要根据化验检查的情况调整治疗药物剂量。如果有的患者药物的控制下病情长期稳定,可以将药物以“下楼梯的模式”逐渐减量,甚至有部分患者可以停药,停药后依然有患者可以长期维持稳定。要强调的是即便在停药长期稳定的患者更要定期随诊复查,了解病情变化,及时的调整治疗。

? ? ? ?亲爱的患者朋友,请您相信没有人比医生更了解疾病的发展,也没有人比医生更清楚药物的不良反应,请让我们陪伴在您的身旁,给您专业的指导、治疗,共同战胜疾病,迎接健康、美好的每一天。